Nature Biomedical Engineering |王育才教授團隊開發一氧(yang)化氮靶向調控技術，實現腫瘤(liu)血管(guan)基(ji)底膜時空特異性降(jiang)解與重塑，增(zeng)強(qiang)納米藥物腫瘤(liu)遞送
近(jin)日(ri)，生物醫學(xue)工程學(xue)院王育(yu)才教授課題組在(zai)《Nature Biomedical Engineering》在線發表題為《Enhanced nanoparticle delivery across vascular basement membranes of tumours using nitric oxide》的研究論文。該研究聚(ju)焦(jiao)于限制納(na)米藥(yao)物遞送效率的關(guan)鍵障礙—腫瘤血管基(ji)底(di)膜屏(ping)障，提出(chu)利用一氧化氮(dan)（NO）精準空間催化降解的(de)策略，通過(guo)特(te)異性(xing)調控(kong)腫瘤相關內皮細胞，實現(xian)基底膜屏障的(de)高(gao)效(xiao)突破，從而顯著提升納米藥物在(zai)腫瘤組織(zhi)內的(de)遞送(song)效(xiao)率。
工程化納米顆(ke)(ke)粒作為藥物載體(ti)在腫瘤(liu)(liu)治療中展(zhan)現(xian)出廣闊(kuo)的應(ying)用前景。然而，盡管多(duo)種設計優(you)化策略已被報(bao)道，納米顆(ke)(ke)粒實際(ji)到(dao)達腫瘤(liu)(liu)的比(bi)例依然很(hen)低，僅約為注射總量的0.7%。造成遞(di)送效率受限的(de)主(zhu)要原因(yin)在(zai)于(yu)，納(na)(na)米(mi)顆(ke)粒(li)在(zai)體內(nei)遞(di)送過程中需(xu)連續跨越(yue)多重的(de)生理屏(ping)(ping)(ping)障(zhang)。其中，結構(gou)復(fu)雜的(de)腫瘤(liu)血(xue)(xue)管(guan)是主(zhu)要屏(ping)(ping)(ping)障(zhang)之一，納(na)(na)米(mi)顆(ke)粒(li)需(xu)首先跨越(yue)血(xue)(xue)管(guan)屏(ping)(ping)(ping)障(zhang)，方能實現深入(ru)的(de)組織滲透與有效藥物遞(di)達(da)。因(yin)此(ci)，高效突(tu)破血(xue)(xue)管(guan)屏(ping)(ping)(ping)障(zhang)是實現納(na)(na)米(mi)顆(ke)粒(li)腫瘤(liu)靶向治療的(de)關鍵前提。傳統觀點普遍將(jiang)血(xue)(xue)管(guan)屏(ping)(ping)(ping)障(zhang)等同于(yu)內(nei)皮屏(ping)(ping)(ping)障(zhang)，并主(zhu)要依賴(lai)“增強滲透與滯(zhi)留效應（EPR effect）”解(jie)釋納(na)米顆粒(li)進入腫瘤(liu)的(de)機(ji)制(zhi)。然而，納(na)米顆粒(li)在腫瘤(liu)組織中(zhong)富集效率極低，提示除內(nei)皮(pi)之外，可能還存在其(qi)他關鍵限(xian)制(zhi)性因(yin)素(su)。王(wang)育(yu)才(cai)教(jiao)授課題組在前期的(de)研究(jiu)中(zhong)，發(fa)現位(wei)于內(nei)皮(pi)外側的(de)基底膜，是限(xian)制(zhi)納(na)米顆粒(li)跨血管轉運進入腫瘤(liu)組織的(de)重(zhong)要(yao)屏障（Nature Nanotechnology 2024, 19, 95-105）。該結構(gou)呈(cheng)連續致密網狀結構(gou)，顯著阻礙納米顆粒的(de)跨血管轉(zhuan)運。然而(er)，突(tu)破基(ji)(ji)底(di)(di)膜(mo)屏障面臨三(san)重挑(tiao)戰：其(qi)一，基(ji)(ji)底(di)(di)膜(mo)位(wei)(wei)于內皮外側，位(wei)(wei)置隱匿，納米顆粒需先(xian)跨過內皮細胞，方可精(jing)準定位(wei)(wei)到(dao)基(ji)(ji)底(di)(di)膜(mo)；其(qi)二，基(ji)(ji)底(di)(di)膜(mo)由(you)高(gao)度(du)交聯(lian)的(de)膠原(yuan)網狀結構(gou)組成，機械(xie)強(qiang)度(du)高(gao)，對(dui)常規治療手段具有(you)抵抗性；其(qi)三(san)，基(ji)(ji)底(di)(di)膜(mo)的(de)完整性在(zai)維持血管穩態和抑制腫(zhong)瘤轉(zhuan)移中發(fa)揮重要作用(yong)，若(ruo)破壞(huai)過度(du)，可能引發(fa)轉(zhuan)移風險。因此，開發(fa)一種精(jing)準、可控(kong)且可逆的(de)基(ji)(ji)底(di)(di)膜(mo)調控(kong)策略，對(dui)于提高(gao)納米顆粒跨血管遞送效率(lv)，具有(you)重要意義。
在血(xue)管(guan)新生(sheng)過程中，基底膜的降解(jie)與重(zhong)塑是驅動(dong)內(nei)皮細(xi)胞遷移與新生(sheng)血(xue)管(guan)形成的關鍵環節，其中，一(yi)氧化氮(dan)（NO）正(zheng)是調控該過程的重(zhong)要信號分(fen)子。受(shou)此生理過程啟(qi)發，該研究提出以NO作為(wei)調控手段，實現(xian)腫瘤(liu)血管基底膜的(de)可控降解與重塑，從而提升納米顆粒的(de)跨血管轉(zhuan)運效率（圖1）。該工作發現，NO可誘導內皮細胞間粘附連接短(duan)暫打開，從而暴露出外側的基底(di)膜(mo)結構，并在局部迅速形成納米顆粒富集的“血池”區域。進(jin)一步研究表明，NO可激活(huo)血池周圍(wei)內皮細胞中(zhong)的基質金(jin)屬(shu)蛋白酶(mei)（MMP），在空間上形成(cheng)限域(yu)的(de)酶促反應區域(yu)，從而實現對血池外圍基底膜的(de)局(ju)部(bu)、可(ke)控降解。在此機制(zhi)作用(yong)下，納米顆(ke)粒在高MMP酶活性(xing)區域呈(cheng)現(xian)出“動態噴發式(shi)”的(de)外滲(shen)行為，顯著提升其在(zai)腫(zhong)瘤組織中(zhong)的(de)滲(shen)透(tou)深度與滲(shen)透(tou)面積。該空間(jian)特異性(xing)機制在(zai)增強血(xue)管滲(shen)透(tou)性(xing)的(de)同(tong)時(shi)，有效避免了基底膜的(de)廣泛破壞，降低了潛在(zai)的(de)腫(zhong)瘤轉移風險。
圖1、利用NO突破腫瘤血管基底膜屏障，增強納米藥物瘤內遞送。
盡(jin)管NO在調控基底膜屏障(zhang)方面展(zhan)現出(chu)獨特優(you)勢，其(qi)在腫瘤(liu)中的靶向應用仍面臨釋(shi)放速率控制、系(xi)統性副(fu)作用及特異性遞送等挑戰。為此，該研究構建了近(jin)紅外光觸發按需釋(shi)放NO NO型的NanoNO系統，作為概念驗證(zheng)平臺(tai)。NanoNO以上轉(zhuan)換納米粒子(zi)（UCNP）為核心，外層修飾聚(ju)乙二醇并(bing)錨定(ding)N-亞硝胺類NO供(gong)體。在980 nm激光照(zhao)射下(xia)，UCNP發射(she)的UV-Vis光激(ji)活NOD，實(shi)現(xian)NO的(de)精準釋放。在4T1乳腺癌腫瘤模型中，NanoNO可誘導大(da)量“血(xue)池”形成，并伴隨時(shi)間推移產生“動態噴發(fa)式”外滲行為，持續促進(jin)納米顆(ke)粒向腫瘤(liu)深層滲透，從而(er)顯著增強(qiang)納米藥(yao)物的治療效果(guo)。例如，在聯合臨床常用的脂質體(ti)阿(a)霉素（Lipo DOX）時，NO干預使腫瘤抑制率(lv)顯(xian)著(zhu)提升(sheng)至94–96%；此(ci)外，該策(ce)略亦明顯增強了mRNA脂質納米顆粒(li)在腫(zhong)瘤(liu)中的(de)積(ji)累，顯示出良好的(de)平臺(tai)通用性(xing)，也(ye)為核(he)酸(suan)類藥物在實(shi)體瘤(liu)中的(de)高(gao)效遞(di)送提供了新的(de)解決方案。
綜上，該研究在納(na)米藥(yao)物遞(di)送領域取得(de)了(le)進展：一方面，揭示了(le)基(ji)底膜作為關鍵非內皮屏(ping)障在藥(yao)物遞(di)送中(zhong)的屏(ping)障作用，并提出NO作(zuo)為一(yi)種臨(lin)床(chuang)可(ke)(ke)行手段用(yong)于基(ji)底(di)膜屏障的(de)調控，可(ke)(ke)用(yong)于增強在研及已上市藥物的(de)腫瘤(liu)遞送效率(lv)，為其(qi)臨(lin)床(chuang)轉化(hua)及應用(yong)提供(gong)可(ke)(ke)能。另(ling)一(yi)方面，闡明了NO對(dui)(dui)血(xue)管結(jie)構及其生物學(xue)反(fan)應的(de)調控機制，誘(you)導空間靶(ba)向(xiang)性基底(di)(di)膜(mo)降解，促進納米藥物高效(xiao)跨血(xue)管轉運與深部(bu)組織遞(di)送(song)。該策略(lve)有望(wang)拓展(zhan)應用于多種(zhong)藥物類型(xing)，包括蛋白藥物、抗體(ti)、疫苗及細(xi)胞治療，展(zhan)現出良好的(de)適應性與推廣潛力。未來或可發展(zhan)為一種(zhong)通用、高效(xiao)的(de)精準遞(di)送(song)平臺(tai)，用于應對(dui)(dui)多類受基底(di)(di)膜(mo)屏(ping)障限制的(de)疾病治療需求。
188bet足球蔣為(wei)副(fu)研究員(yuan)、郭子萱博(bo)士、汪沁博(bo)士為(wei)該論文(wen)共同(tong)第一作者(zhe)，188bet足球王(wang)育才教(jiao)授、安徽大學(xue)劉航副(fu)教(jiao)授為(wei)本文(wen)共同(tong)通(tong)訊作者(zhe)；團隊其他成員(yuan)及(ji)合作者(zhe)也為(wei)本研究做出(chu)了重要貢獻。
論文鏈接//www.nature.com/articles/s41551-025-01385-w
