Nature Biomedical Engineering |王(wang)育才教授團隊開發(fa)一氧化氮靶向(xiang)調(diao)控(kong)技(ji)術(shu)，實現(xian)腫(zhong)瘤血(xue)管基底(di)膜時空(kong)特(te)異(yi)性降(jiang)解(jie)與重塑，增(zeng)強納米(mi)藥物腫(zhong)瘤遞送
近日，生(sheng)物醫(yi)學(xue)工程學(xue)院王育才教授課題(ti)組在《Nature Biomedical Engineering》在線發表(biao)題為《Enhanced nanoparticle delivery across vascular basement membranes of tumours using nitric oxide》的研(yan)究(jiu)論文(wen)。該(gai)研(yan)究(jiu)聚焦于限制納米藥(yao)物遞送效率(lv)的關(guan)鍵障礙—腫(zhong)瘤血管基底膜屏障，提出(chu)利用一氧化氮(dan)（NO）精準空間(jian)催化(hua)降解的(de)策略，通過特(te)異(yi)性調控腫(zhong)(zhong)瘤相關內皮(pi)細胞，實(shi)現(xian)基底膜屏障的(de)高效突破，從(cong)而顯(xian)著提升納米(mi)藥物在腫(zhong)(zhong)瘤組織(zhi)內的(de)遞送(song)效率。
工程化(hua)納米顆粒(li)作為(wei)藥(yao)物載體(ti)在腫瘤治(zhi)療(liao)中展現出廣闊(kuo)的應用前景。然而，盡管多種設(she)計優化(hua)策(ce)略已被報(bao)道(dao)，納米顆粒(li)實際(ji)到達(da)腫瘤的比例依然很低，僅約(yue)為(wei)注射總量(liang)的0.7%。造(zao)成遞(di)(di)送效(xiao)率受限(xian)的主要原因在(zai)于(yu)，納米(mi)顆(ke)粒在(zai)體內遞(di)(di)送過程中(zhong)需(xu)連續(xu)跨越多(duo)重的生理屏障(zhang)。其中(zhong)，結構復雜的腫瘤血管(guan)是主要屏障(zhang)之(zhi)一，納米(mi)顆(ke)粒需(xu)首先跨越血管(guan)屏障(zhang)，方能實現深入的組織滲透(tou)與有效(xiao)藥物遞(di)(di)達。因此，高效(xiao)突(tu)破血管(guan)屏障(zhang)是實現納米(mi)顆(ke)粒腫瘤靶向(xiang)治(zhi)療的關鍵前提。傳統(tong)觀(guan)點普遍(bian)將(jiang)血管(guan)屏障(zhang)等(deng)同于(yu)內皮屏障(zhang)，并主要依賴(lai)“增強滲透(tou)與滯留效(xiao)應（EPR effect）”解釋納(na)米(mi)顆粒(li)(li)進(jin)(jin)入腫瘤(liu)的(de)機(ji)制(zhi)。然而，納(na)米(mi)顆粒(li)(li)在腫瘤(liu)組(zu)織中富集效率極低，提示除內皮之(zhi)外(wai)，可(ke)能還存(cun)在其(qi)他關(guan)鍵限制(zhi)性因素。王(wang)育才教(jiao)授課(ke)題組(zu)在前期的(de)研究中，發現(xian)位(wei)于(yu)內皮外(wai)側(ce)的(de)基底膜，是限制(zhi)納(na)米(mi)顆粒(li)(li)跨血(xue)管(guan)轉運進(jin)(jin)入腫瘤(liu)組(zu)織的(de)重要屏障（Nature Nanotechnology 2024, 19, 95-105）。該結(jie)構呈連續致密(mi)網(wang)狀結(jie)構，顯著阻(zu)礙納米顆粒(li)的跨血(xue)管(guan)轉(zhuan)(zhuan)運。然而，突(tu)破基底(di)(di)膜(mo)(mo)屏障面臨三(san)重(zhong)挑戰：其(qi)一，基底(di)(di)膜(mo)(mo)位(wei)于(yu)內皮(pi)(pi)外(wai)側，位(wei)置隱匿，納米顆粒(li)需(xu)先跨過內皮(pi)(pi)細胞，方可精準(zhun)定位(wei)到基底(di)(di)膜(mo)(mo)；其(qi)二(er)，基底(di)(di)膜(mo)(mo)由高(gao)度(du)交聯(lian)的膠原網(wang)狀結(jie)構組(zu)成，機械(xie)強度(du)高(gao)，對常(chang)規治療手段具有抵(di)抗性；其(qi)三(san)，基底(di)(di)膜(mo)(mo)的完整性在維持血(xue)管(guan)穩態(tai)和抑制腫瘤(liu)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)中發(fa)揮重(zhong)要作用，若破壞過度(du)，可能引發(fa)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)風(feng)險。因此(ci)，開發(fa)一種(zhong)精準(zhun)、可控(kong)且(qie)可逆的基底(di)(di)膜(mo)(mo)調控(kong)策(ce)略，對于(yu)提高(gao)納米顆粒(li)跨血(xue)管(guan)遞送效率，具有重(zhong)要意義。
在血管(guan)新生過(guo)程中，基底(di)膜的降解與(yu)重塑是驅動內皮細胞(bao)遷移(yi)與(yu)新生血管(guan)形成的關鍵環節，其中，一氧化氮（NO）正是調控該過(guo)程的重要(yao)信(xin)號分子。受此生(sheng)理過(guo)程啟發，該研究提出以(yi)NO作為調(diao)控手段，實現腫瘤血(xue)(xue)管基底(di)膜的(de)可控降解與重塑，從而(er)提升納米顆粒的(de)跨血(xue)(xue)管轉運(yun)效率(lv)（圖1）。該(gai)工作發現(xian)，NO可誘導(dao)內皮(pi)細胞間粘(zhan)附(fu)連接短暫打開，從(cong)而暴露出外側的基(ji)底膜結(jie)構，并(bing)在局部(bu)迅速形成(cheng)納(na)米(mi)顆(ke)粒(li)富集的“血池”區域。進一步研究表(biao)明，NO可激活血池周(zhou)圍內皮細胞中的基質金屬(shu)蛋白酶（MMP），在空(kong)間(jian)上形(xing)成限(xian)域的酶促反(fan)應(ying)區域，從而實現對血池外(wai)圍基底膜的局(ju)部(bu)、可控(kong)降解。在此機(ji)制作用下(xia)，納米顆(ke)粒在高(gao)MMP酶活性區域呈(cheng)現出“動態噴發式”的(de)(de)外滲(shen)行為，顯(xian)著提升(sheng)其在(zai)腫瘤組織中(zhong)的(de)(de)滲(shen)透深度與滲(shen)透面積(ji)。該空間特異(yi)性機(ji)制在(zai)增(zeng)強血管滲(shen)透性的(de)(de)同時，有(you)效避免了基底膜的(de)(de)廣(guang)泛破壞，降低了潛在(zai)的(de)(de)腫瘤轉移風險。
圖1、利用NO突破腫瘤血管基底膜屏障，增強納米藥物瘤內遞送。
盡(jin)管NO在調控基底(di)膜屏障方(fang)面展現出獨特(te)優(you)勢(shi)，其在腫(zhong)瘤(liu)中的靶向應(ying)用(yong)仍面臨(lin)釋(shi)(shi)放(fang)速(su)率控制(zhi)、系(xi)統性(xing)副作用(yong)及特(te)異性(xing)遞送等挑(tiao)戰。為(wei)此(ci)，該研究構建了近(jin)紅外光觸發按需釋(shi)(shi)放(fang)NO NO型的NanoNO系統，作為概念驗證(zheng)平臺。NanoNO以上轉換納米粒子（UCNP）為核心，外層修飾聚乙二醇(chun)并(bing)錨(mao)定N-亞硝胺類(lei)NO供體。在980 nm激光照(zhao)射下，UCNP發射的UV-Vis光(guang)激活NOD，實(shi)現NO的精準釋放。在4T1乳腺癌腫(zhong)瘤模型中，NanoNO可誘導大量“血池”形成，并伴隨時間推移產生(sheng)“動態噴發式”外滲行為，持續促進納米顆(ke)粒向腫瘤深(shen)層滲透，從(cong)而(er)顯(xian)著增(zeng)強納米藥物(wu)的(de)治療(liao)效果。例(li)如，在聯合臨床常用的(de)脂質體阿霉素(su)（Lipo DOX）時，NO干預使腫瘤抑制率顯著提(ti)升至94–96%；此外，該策略亦明顯(xian)增強了mRNA脂質納米顆粒在腫瘤中(zhong)的積(ji)累，顯示出良(liang)好的平臺通用性(xing)，也為(wei)核酸類藥(yao)物在實體瘤中(zhong)的高效遞(di)送提(ti)供了(le)新的解決方案(an)。
綜上(shang)，該研究在納(na)米藥物遞送領(ling)域(yu)取得了(le)進展(zhan)：一方面，揭(jie)示了(le)基底膜(mo)作為(wei)關(guan)鍵非內皮屏障在藥物遞送中(zhong)的(de)屏障作用，并提出NO作為一(yi)種(zhong)臨床(chuang)可(ke)行(xing)手段用(yong)于(yu)基底(di)膜屏障的調控，可(ke)用(yong)于(yu)增強在研及(ji)已(yi)上市藥物的腫瘤遞送(song)效率(lv)，為其臨床(chuang)轉化(hua)及(ji)應(ying)用(yong)提供可(ke)能。另一(yi)方面，闡(chan)明了NO對血管結構及(ji)其生物學反應的調控機制，誘導空間(jian)靶(ba)向性基(ji)底膜降解，促進納(na)米藥(yao)(yao)物高效跨血管轉(zhuan)運與深部組織遞送。該策略(lve)有望拓(tuo)展(zhan)應用于(yu)多種(zhong)藥(yao)(yao)物類型(xing)，包括蛋(dan)白藥(yao)(yao)物、抗體、疫苗及(ji)細胞治療(liao)(liao)，展(zhan)現(xian)出良好的適應性與推廣潛(qian)力(li)。未來(lai)或可發展(zhan)為一(yi)種(zhong)通用、高效的精準遞送平臺，用于(yu)應對多類受基(ji)底膜屏障限制的疾(ji)病治療(liao)(liao)需求。
188bet足球蔣(jiang)為(wei)(wei)(wei)副研究員(yuan)、郭子(zi)萱博士、汪沁(qin)博士為(wei)(wei)(wei)該論文共同(tong)第一作(zuo)者，188bet足球王育才教授、安徽大(da)學(xue)劉航副教授為(wei)(wei)(wei)本文共同(tong)通(tong)訊(xun)作(zuo)者；團隊其(qi)他(ta)成員(yuan)及合作(zuo)者也(ye)為(wei)(wei)(wei)本研究做出(chu)了重要貢獻。
論文鏈接//www.nature.com/articles/s41551-025-01385-w
