Nature Biomedical Engineering |王(wang)育才(cai)教授團(tuan)隊開發一氧化氮靶(ba)向(xiang)調控技術，實現腫瘤(liu)血(xue)管基底(di)膜時空特異性降解(jie)與重塑，增強納米(mi)藥物(wu)腫瘤(liu)遞(di)送
近日，生(sheng)物(wu)醫(yi)學工程(cheng)學院王育(yu)才教(jiao)授(shou)課題(ti)組在(zai)《Nature Biomedical Engineering》在線發表題為(wei)《Enhanced nanoparticle delivery across vascular basement membranes of tumours using nitric oxide》的研究論文。該研究聚焦(jiao)于(yu)限制納米藥物(wu)遞(di)送效率的關鍵障礙(ai)—腫瘤(liu)血管(guan)基底膜屏障，提(ti)出(chu)利用一氧化氮（NO）精準空間(jian)催化降解的策略，通(tong)過特異(yi)性調控腫瘤相關內皮細胞，實現(xian)基(ji)底膜屏(ping)障的高(gao)效(xiao)突(tu)破(po)，從而顯(xian)著提(ti)升納米(mi)藥(yao)物(wu)在腫瘤組織內的遞送效(xiao)率。
工程化納米(mi)顆粒作為藥物載體在腫瘤(liu)治療(liao)中展現出廣闊的(de)應用前景。然而，盡管多種設計優化策略已被報道(dao)，納米(mi)顆粒實(shi)際(ji)到達腫瘤(liu)的(de)比例依然很低(di)，僅約為注射總(zong)量的(de)0.7%。造(zao)成遞送效率受限的主(zhu)要(yao)原因(yin)在(zai)于，納(na)米顆粒(li)在(zai)體內遞送過(guo)程中(zhong)需連(lian)續跨(kua)越(yue)多(duo)重的生理屏障(zhang)(zhang)。其中(zhong)，結構復雜的腫瘤血(xue)管(guan)是主(zhu)要(yao)屏障(zhang)(zhang)之一，納(na)米顆粒(li)需首先(xian)跨(kua)越(yue)血(xue)管(guan)屏障(zhang)(zhang)，方能(neng)實(shi)現深入的組織滲(shen)(shen)透與(yu)有效藥物遞達。因(yin)此，高效突破血(xue)管(guan)屏障(zhang)(zhang)是實(shi)現納(na)米顆粒(li)腫瘤靶向(xiang)治療(liao)的關鍵前提。傳(chuan)統觀點普遍將血(xue)管(guan)屏障(zhang)(zhang)等(deng)同于內皮屏障(zhang)(zhang)，并主(zhu)要(yao)依賴“增強滲(shen)(shen)透與(yu)滯留效應（EPR effect）”解(jie)釋納米顆粒進入腫瘤(liu)的(de)機制。然而，納米顆粒在(zai)腫瘤(liu)組(zu)織中富集效(xiao)率(lv)極低，提示除(chu)內(nei)皮之外(wai)，可能還存在(zai)其他關鍵限制性因(yin)素。王育才教授課(ke)題(ti)組(zu)在(zai)前期的(de)研(yan)究中，發現位于內(nei)皮外(wai)側的(de)基底膜(mo)，是限制納米顆粒跨血管轉運(yun)進入腫瘤(liu)組(zu)織的(de)重要(yao)屏障（Nature Nanotechnology 2024, 19, 95-105）。該結(jie)構(gou)(gou)呈連續致(zhi)密網(wang)狀結(jie)構(gou)(gou)，顯著阻礙(ai)納(na)米顆粒(li)(li)的(de)(de)跨血管轉運。然(ran)而，突破基(ji)底(di)(di)膜(mo)屏(ping)障面臨三重挑(tiao)戰：其一，基(ji)底(di)(di)膜(mo)位(wei)于(yu)內皮外側，位(wei)置隱(yin)匿，納(na)米顆粒(li)(li)需先(xian)跨過內皮細胞(bao)，方(fang)可(ke)精準定位(wei)到基(ji)底(di)(di)膜(mo)；其二，基(ji)底(di)(di)膜(mo)由高度(du)交聯的(de)(de)膠原網(wang)狀結(jie)構(gou)(gou)組成，機(ji)械(xie)強度(du)高，對常規治(zhi)療手段具有抵(di)抗性(xing)；其三，基(ji)底(di)(di)膜(mo)的(de)(de)完(wan)整性(xing)在維持血管穩態和抑制腫瘤轉移中發揮(hui)重要(yao)作用，若破壞過度(du)，可(ke)能引發轉移風險。因(yin)此(ci)，開發一種精準、可(ke)控(kong)且可(ke)逆的(de)(de)基(ji)底(di)(di)膜(mo)調控(kong)策略，對于(yu)提(ti)高納(na)米顆粒(li)(li)跨血管遞送效率(lv)，具有重要(yao)意義。
在血(xue)管(guan)新(xin)生過程(cheng)中(zhong)，基底膜的降(jiang)解與重塑是驅動內皮細胞(bao)遷移與新(xin)生血(xue)管(guan)形(xing)成的關鍵(jian)環節(jie)，其中(zhong)，一氧化氮(dan)（NO）正是調控該(gai)過程的重要信號分子。受此生(sheng)理過程啟發，該(gai)研究(jiu)提出以NO作為調控手段，實(shi)現(xian)腫瘤血管(guan)基底膜的可控降(jiang)解與重塑，從而提(ti)升納米(mi)顆粒的跨血管(guan)轉運效率(lv)（圖(tu)1）。該工作發現，NO可誘導內(nei)皮(pi)細胞間粘附連接短(duan)暫打開，從而暴(bao)露出外(wai)側(ce)的基底(di)膜結構，并在局(ju)部迅(xun)速形成納米顆粒富集的“血池”區域。進一步研究表明，NO可(ke)激活血(xue)池周圍內皮細胞(bao)中的基(ji)質金屬蛋白酶（MMP），在(zai)空間上形成限域(yu)的(de)酶(mei)促反應區(qu)域(yu)，從而(er)實現(xian)對(dui)血池外(wai)圍(wei)基底膜的(de)局部、可控降解。在(zai)此機制(zhi)作用下，納(na)米顆粒在(zai)高(gao)MMP酶活(huo)性區域(yu)呈現出“動態(tai)噴發(fa)式”的外滲行為，顯著提(ti)升其在(zai)腫瘤(liu)(liu)組織中(zhong)的滲透深度與滲透面積(ji)。該(gai)空間特異性機制(zhi)在(zai)增強血管滲透性的同時，有效避(bi)免了基底膜的廣(guang)泛破壞，降低了潛在(zai)的腫瘤(liu)(liu)轉移(yi)風險。
圖1、利用NO突破腫瘤血管基底膜屏障，增強納米藥物瘤內遞送。
盡管(guan)NO在調控基底膜屏(ping)障方面(mian)展現出獨特優勢(shi)，其在腫瘤(liu)中的(de)靶向應用仍面(mian)臨(lin)釋放速率控制(zhi)、系統性(xing)副作用及特異(yi)性(xing)遞送等挑戰。為此(ci)，該研究構建了近(jin)紅外(wai)光觸(chu)發按需釋放NO NO型的NanoNO系統，作為(wei)概念驗證(zheng)平(ping)臺。NanoNO以上轉換(huan)納米粒子(zi)（UCNP）為核心，外層修飾聚乙(yi)二醇并(bing)錨定N-亞硝胺類NO供體(ti)。在980 nm激(ji)光(guang)照射下(xia)，UCNP發(fa)射(she)的UV-Vis光(guang)激活NOD，實現NO的(de)精準釋放。在4T1乳(ru)腺癌腫瘤模型中，NanoNO可(ke)誘導大量(liang)“血(xue)池(chi)”形成，并伴隨時間推移(yi)產(chan)生“動態噴發式”外(wai)滲行為，持續(xu)促進納(na)米顆粒向腫瘤(liu)深層滲透(tou)，從而(er)顯著增強納(na)米藥物的(de)治療(liao)效果。例如，在聯合臨床常用的(de)脂(zhi)質體(ti)阿(a)霉素（Lipo DOX）時，NO干預(yu)使(shi)腫瘤(liu)抑制率顯著提升至94–96%；此外(wai)，該策略亦明顯增(zeng)強了mRNA脂質納(na)米顆粒(li)在腫瘤中的積累，顯示出良(liang)好的平臺通用(yong)性，也為核酸(suan)類藥物在實(shi)體瘤中的高效(xiao)遞送提(ti)供(gong)了新(xin)的解決方案(an)。
綜(zong)上，該(gai)研究在(zai)納米藥物(wu)遞送領域取得了(le)進展：一方面，揭示(shi)了(le)基(ji)底膜作為關鍵非(fei)內皮屏障在(zai)藥物(wu)遞送中的(de)屏障作用，并提出NO作為(wei)一種(zhong)臨(lin)床可(ke)行手段用(yong)于基底膜(mo)屏障的(de)調控，可(ke)用(yong)于增強(qiang)在研及(ji)已上市藥(yao)物的(de)腫瘤遞送效率，為(wei)其(qi)臨(lin)床轉化及(ji)應(ying)用(yong)提供(gong)可(ke)能(neng)。另一方面，闡明(ming)了NO對血管結(jie)構及其生物(wu)學反應(ying)的(de)調控機(ji)制(zhi)，誘(you)導空間靶向性(xing)(xing)基底(di)膜(mo)降解，促(cu)進(jin)納米藥(yao)物(wu)高效(xiao)跨血管轉(zhuan)運與(yu)深部(bu)組織(zhi)遞(di)(di)送。該策略有(you)望(wang)拓展(zhan)(zhan)應(ying)用(yong)于(yu)多種藥(yao)物(wu)類(lei)型，包括(kuo)蛋(dan)白藥(yao)物(wu)、抗體、疫(yi)苗及細(xi)胞(bao)治療，展(zhan)(zhan)現出良好的(de)適應(ying)性(xing)(xing)與(yu)推廣潛力。未來或可發展(zhan)(zhan)為一(yi)種通用(yong)、高效(xiao)的(de)精準遞(di)(di)送平臺，用(yong)于(yu)應(ying)對多類(lei)受基底(di)膜(mo)屏障限(xian)制(zhi)的(de)疾病治療需求。
188bet足球蔣為副研(yan)究員(yuan)、郭子萱博士、汪沁博士為該(gai)論文共(gong)同第一作者(zhe)(zhe)，188bet足球王(wang)育才(cai)教(jiao)授(shou)、安徽大(da)學劉(liu)航副教(jiao)授(shou)為本文共(gong)同通訊(xun)作者(zhe)(zhe)；團隊其他(ta)成(cheng)員(yuan)及合作者(zhe)(zhe)也(ye)為本研(yan)究做出了(le)重要貢獻。
論文鏈接//www.nature.com/articles/s41551-025-01385-w
