Nature Communications |秦建華團(tuan)隊構建 3D 人(ren)類神經血(xue)管單(dan)元模型(xing)，揭示單(dan)純(chun)皰疹病毒性(xing)腦炎(yan)發病機(ji)制(zhi)及自噬治療新(xin)方向
近(jin)日，秦建華教授團隊在《Nature Communications》發表題為《A microengineered 3D human neurovascular unit model to probe the neuropathogenesis of herpes simplex encephalitis》的研究論文。這項研究(jiu)通過構建三維人類神(shen)經(jing)(jing)血管單元(yuan)（NVU）芯片模型，為解析(xi)單純(chun)皰疹病(bing)(bing)毒性(xing)腦(nao)炎(yan)（HSE）的(de)神(shen)經(jing)(jing)病(bing)(bing)理機(ji)制(zhi)提(ti)供了(le)創新(xin)性(xing)平臺(tai)。研究(jiu)團(tuan)隊結合(he)微流控技術(shu)與多(duo)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)共(gong)培養策略，整合(he)人腦(nao)微血管內皮細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、星形膠質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、小膠質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)神(shen)經(jing)(jing)元(yuan)，精準模擬(ni)了(le)血腦(nao)屏(ping)(ping)障(zhang)結構和(he)神(shen)經(jing)(jing)血管單元(yuan)的(de)動態(tai)互作。實驗顯示，HSV-1感(gan)染(ran)引發典型病(bing)(bing)理特征(zheng)：病(bing)(bing)毒感(gan)染(ran)率達61.5%（小膠質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)）和(he)31%（星形膠質(zhi)(zhi)/神(shen)經(jing)(jing)元(yuan)），血腦(nao)屏(ping)(ping)障(zhang)通透性(xing)顯著增加（4kDa葡聚糖滲(shen)漏量提(ti)升2.4倍(bei)），同時(shi)IL-6、TNF-α等炎(yan)癥因(yin)子釋放量激增達3-10倍(bei)。研究(jiu)首次(ci)在體(ti)外揭示HSV-1通過抑(yi)制(zhi)膠質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)自(zi)(zi)噬(shi)通量（LC3-II/p62調控失衡）促進(jin)病(bing)(bing)毒復制(zhi)，而(er)自(zi)(zi)噬(shi)激活(huo)劑雷帕霉素可(ke)降低病(bing)(bing)毒載量58%，并修(xiu)復血管屏(ping)(ping)障(zhang)功能。該模型突破傳統類器官(guan)缺(que)乏(fa)血管與免疫(yi)微環境的(de)局限，為探(tan)究(jiu)宿(su)主(zhu)-病(bing)(bing)原體(ti)互作機(ji)制(zhi)提(ti)供多(duo)維視角，其揭示的(de)自(zi)(zi)噬(shi)通路靶點(dian)為開發抗HSV-1腦(nao)炎(yan)療法(fa)開辟新(xin)方向。
由 HSV-1 引發(fa)(fa)的(de)(de)單純皰疹病毒性(xing)腦炎(yan)(yan)（HSE）是最(zui)常見的(de)(de)非流(liu)行性(xing)病毒性(xing)腦炎(yan)(yan)，但(dan)其神經(jing)發(fa)(fa)病機(ji)制(zhi)仍不(bu)明(ming)確。本研究(jiu)(jiu)描述了一(yi)種能夠在(zai)體外(wai)探(tan)索 HSE 神經(jing)發(fa)(fa)病機(ji)制(zhi)的(de)(de) 3D 人類神經(jing)血(xue)管單元(yuan)（NVU）模型。該模型通(tong)過在(zai)多隔室芯片上共培(pei)養人類微血(xue)管內皮細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)、星(xing)形膠(jiao)質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)、小(xiao)膠(jiao)質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)和(he)神經(jing)元(yuan)構(gou)建而成。HSV-1 感染后(hou)，該 NVU 模型表現出(chu) HSE 相關的(de)(de)病理變化，包括細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)病變效應(ying)、血(xue)腦屏障功能障礙和(he)促(cu)炎(yan)(yan)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)因子釋放。此外(wai)，研究(jiu)(jiu)觀察到顯著的(de)(de)先天性(xing)免疫反(fan)應(ying)，表現為外(wai)周免疫細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)浸潤(run)和(he)小(xiao)膠(jiao)質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)激活。轉錄組分析顯示(shi)宿(su)主細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)中存在(zai)廣泛的(de)(de)炎(yan)(yan)癥和(he)趨化反(fan)應(ying)。機(ji)制(zhi)研究(jiu)(jiu)發(fa)(fa)現，HSV-1 可誘導膠(jiao)質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)（尤其是小(xiao)膠(jiao)質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)）的(de)(de)自噬通(tong)量(liang)嚴重(zhong)抑(yi)制(zhi)，而自噬激活劑能有效抑(yi)制(zhi) HSV-1 復制(zhi)并修復神經(jing)血(xue)管損傷，表明(ming)這一(yi)獨特平(ping)臺在(zai)研究(jiu)(jiu)神經(jing)疾病和(he)開發(fa)(fa)新療法(fa)方(fang)面的(de)(de)應(ying)用(yong)價值。
該研(yan)究創新(xin)性地構(gou)建了3D NVU模型(xing)(xing)并揭示了HSV-1感染后神經血管損(sun)傷與自噬的關系(xi)，但需通過補(bu)充關鍵細(xi)胞(bao)類型(xing)(xing)、優化(hua)感染途徑、深(shen)化(hua)機制(zhi)驗證及(ji)標準(zhun)化(hua)操作，進一步提升模型(xing)(xing)的生理相(xiang)關性和轉化(hua)潛力。后續(xu)研(yan)究可整合單(dan)細(xi)胞(bao)測(ce)序和動態成像技術，全面解析(xi)細(xi)胞(bao)互作網絡及(ji)抗(kang)病毒治療靶點。
