1月10日，188bet足球項晟祺教授課題組、姚雪彪教授課題組和我系侯(hou)中懷教授課題組在(zai)Nature Chemical Biology在(zai)線發(fa)表了(le)(le)(le)題為“The molecular mechanism of temperature-dependent phase separation of heat shock factor 1”的(de)(de)研究(jiu)論文。該研究(jiu)首次發(fa)現了(le)(le)(le)HSF1通過相(xiang)分離傳導溫(wen)度(du)調控效應。研究(jiu)團(tuan)隊綜合利(li)用(yong)生物化(hua)學(xue)(xue)、核磁共振波(bo)譜(pu)學(xue)(xue)、統(tong)計物理(li)和分子(zi)動力學(xue)(xue)模擬等(deng)多學(xue)(xue)科手段，成(cheng)功解析了(le)(le)(le)HSF1編(bian)碼溫(wen)度(du)響應能(neng)力的(de)(de)化(hua)學(xue)(xue)代碼，闡(chan)明了(le)(le)(le)翻譯后修(xiu)飾(shi)對(dui)其活(huo)性的(de)(de)調控機(ji)制，并揭示了(le)(le)(le)不同物種(zhong)HSF1序列差異與其生理(li)體(ti)溫(wen)之間的(de)(de)關聯。這一(yi)突(tu)破性發(fa)現為理(li)解HSF1在(zai)生理(li)與病理(li)狀態下(xia)的(de)(de)溫(wen)度(du)感知機(ji)制提供了(le)(le)(le)全新的(de)(de)分子(zi)視角。

本研究率先揭(jie)示(shi)了(le)HSF1具有溫度(du)依賴性相(xiang)分離特征, 并發(fa)現不同物(wu)種HSF1的相(xiang)變臨界溫度(du)與其(qi)各自的生理體溫高(gao)度(du)一(yi)致，表明HSF1本身(shen)就可作(zuo)為一個細胞內的(de)天然“溫(wen)(wen)度計”。研究(jiu)進一步鑒定出HSF1中的(de)天然無(wu)序區(qu)域(yu)——調(diao)(diao)節結構(gou)域(yu)（RD）是其感知溫(wen)(wen)度和驅動相(xiang)分(fen)離發生的(de)核心(xin)功能模塊(kuai)，而(er)相(xiang)鄰的(de)亮氨酸拉(la)鏈結構(gou)域(yu)主要發揮(hui)調(diao)(diao)節作(zuo)用。RD內不同的(de)翻譯后(hou)修(xiu)飾可顯著改(gai)變其相(xiang)分(fen)離行為。平均場模型(xing)對相(xiang)圖的(de)擬合(he)分(fen)析顯示，野生型(xing)HSF1具(ju)有(you)典型(xing)的(de)低臨(lin)界溶液溫(wen)(wen)度（LCST）相(xiang)分(fen)離特征(zheng)。

為獲取高分(fen)辨率的(de)(de)分(fen)子間相互(hu)作(zuo)用細節，研究團隊創新性地(di)開發了(le)一種基于核磁共(gong)振（NMR）數據驅(qu)動的(de)(de)粗粒(li)化(hua)模(mo)擬(ni)(ni)力場(chang)優化(hua)方法。與傳統力場(chang)相比，該優化(hua)力場(chang)能夠更精確地(di)捕捉(zhuo)少(shao)量突變引起的(de)(de)微小(xiao)序列差異對(dui)無序蛋白構象及相分(fen)離行為的(de)(de)影響，實現了(le)實驗觀測與理論模(mo)擬(ni)(ni)的(de)(de)深度融合(he)。通過整合(he)NMR實驗與粗粒(li)化(hua)分(fen)子動力學模(mo)擬(ni)(ni)，研究人員在殘基水(shui)平上成功鑒定了(le)驅(qu)動蛋白相分(fen)離的(de)(de)關鍵相互(hu)作(zuo)用區域(yu)，并 揭示 了(le)該區域(yu)在溫度感(gan)知中的(de)(de)核心作(zuo)用。

圖1 a) HSF1有溫度依(yi)賴性的(de)相分(fen)離。b) 幾個代(dai)表(biao)性物(wu)種的(de)HSF1相變溫度都在其生理體溫附(fu)近。c）NMR互作數據驅動的(de)粗(cu)粒化模擬(ni)方法，可以重現野生型(xing)及(ji)其模擬(ni)不(bu)同PTMs模式突變體的(de)相分(fen)離現象(xiang)。d) 交換(huan)不(bu)同物(wu)種HSF1的(de)關鍵區域也改變了它們的(de)相變溫度。

本(ben)研(yan)究(jiu)(jiu)開創(chuang)性(xing)地揭示了HSF1相分(fen)離與(yu)動物體溫(wen)調控(kong)之間的(de)(de)(de)(de)內在(zai)聯系，為深入理(li)解HSF1在(zai)熱休克反應中的(de)(de)(de)(de)分(fen)子機(ji)制提(ti)供了全新(xin)(xin)視角。這一(yi)重要(yao)發現不僅拓(tuo)展了我們對蛋白(bai)質(zhi)相分(fen)離生物學功能的(de)(de)(de)(de)認識，更為開發基(ji)于HSF1調控(kong)的(de)(de)(de)(de)新(xin)(xin)型(xing)治(zhi)療策略奠定(ding)了重要(yao)的(de)(de)(de)(de)理(li)論基(ji)礎，對治(zhi)療癌癥、神經(jing)退(tui)行性(xing)疾(ji)病(bing)等與(yu)HSF1活性(xing)異常相關(guan)的(de)(de)(de)(de)疾(ji)病(bing)具有重要(yao)的(de)(de)(de)(de)指導(dao)意義。特別值(zhi)得指出的(de)(de)(de)(de)是，本(ben)研(yan)究(jiu)(jiu)所建立的(de)(de)(de)(de)創(chuang)新(xin)(xin)性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)方(fang)法為無序(xu)蛋白(bai)相分(fen)離的(de)(de)(de)(de)模擬研(yan)究(jiu)(jiu)提(ti)供了可靠的(de)(de)(de)(de)技術平臺，可廣泛(fan)應用于相關(guan)領(ling)域的(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)，具有重要(yao)的(de)(de)(de)(de)方(fang)法論價值(zhi)。這些研(yan)究(jiu)(jiu)成(cheng)果將有力(li)推動蛋白(bai)質(zhi)相分(fen)離領(ling)域的(de)(de)(de)(de)發展，并為相關(guan)疾(ji)病(bing)的(de)(de)(de)(de)治(zhi)療提(ti)供新(xin)(xin)的(de)(de)(de)(de)思(si)路和方(fang)向。

項晟祺(qi)課題(ti)組博(bo)士(shi)生任秋(qiu)楠和侯中懷課題(ti)組博(bo)士(shi)生李林格為(wei)該(gai)論文(wen)的(de)共同第(di)一作者。項晟祺(qi)教(jiao)授、姚雪彪教(jiao)授和侯中懷教(jiao)授為(wei)該(gai)論文(wen)的(de)共同通訊作者。李娟博(bo)士(shi)，碩士(shi)研究生劉雷，史朝為(wei)研究員(yuan)，國家(jia)蛋白質188bet金宝搏在线（上(shang)海）設施(shi)BL19U2生物小(xiao)角(jiao)散(san)射線(xian)站(zhan)的(de)劉廣峰博(bo)士(shi)，以及北(bei)京大學孫(sun)育(yu)杰教(jiao)授均為(wei)該(gai)工作提供(gong)了重要幫助。

該(gai)工作得到無膜細(xi)(xi)胞器與細(xi)(xi)胞動力學教育部重點(dian)實驗(yan)室和合肥微尺度國(guo)家研究中(zhong)心的(de)(de)大力支持。得到國(guo)家自(zi)然科學基金、國(guo)家重點(dian)研發計劃(hua)、中(zhong)國(guo)科學院戰(zhan)略重點(dian)研究計劃(hua)和中(zhong)國(guo)科學院青年團隊等項目的(de)(de)資助。

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