1月10日，188bet足球項晟祺教授課題組、姚雪彪教授課題組和我系侯中懷教授課題組在(zai)Nature Chemical Biology在(zai)線(xian)發(fa)表了(le)題(ti)為“The molecular mechanism of temperature-dependent phase separation of heat shock factor 1”的研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)論文。該研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)首次發(fa)現了(le)HSF1通(tong)過相(xiang)分離傳(chuan)導溫(wen)(wen)度(du)調控效應。研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)團隊綜(zong)合利用生物化(hua)學(xue)(xue)、核(he)磁(ci)共(gong)振波譜學(xue)(xue)、統計物理(li)和(he)分子動力學(xue)(xue)模擬等多學(xue)(xue)科手段，成功(gong)解析了(le)HSF1編碼(ma)溫(wen)(wen)度(du)響應能力的化(hua)學(xue)(xue)代碼(ma)，闡明了(le)翻(fan)譯后修(xiu)飾對(dui)其活性的調控機(ji)制，并揭示(shi)了(le)不同物種(zhong)HSF1序列差異(yi)與其生理(li)體溫(wen)(wen)之間的關聯。這一突破性發(fa)現為理(li)解HSF1在(zai)生理(li)與病理(li)狀(zhuang)態下的溫(wen)(wen)度(du)感(gan)知機(ji)制提供(gong)了(le)全新的分子視(shi)角。

本研究率先(xian)揭(jie)示了(le)HSF1具有(you)溫(wen)度依(yi)賴性相(xiang)分離特征(zheng), 并發現不同物(wu)種HSF1的相(xiang)變臨界溫(wen)度與其各自的生理體(ti)溫(wen)高度一致，表明HSF1本身就可作為(wei)一個細胞(bao)內的(de)(de)天(tian)然“溫度計”。研究進(jin)一步鑒定出(chu)HSF1中的(de)(de)天(tian)然無(wu)序區(qu)域——調節結構域（RD）是其感知溫度和驅動相分離(li)(li)發(fa)生的(de)(de)核心(xin)功能模塊，而相鄰的(de)(de)亮氨酸拉鏈結構域主要發(fa)揮調節作用。RD內不同的(de)(de)翻譯后修飾可顯著(zhu)改變其相分離(li)(li)行為(wei)。平均場(chang)模型(xing)對相圖的(de)(de)擬合分析顯示，野生型(xing)HSF1具有典型(xing)的(de)(de)低臨界溶液溫度（LCST）相分離(li)(li)特征。

為獲取高分(fen)(fen)辨(bian)率(lv)的(de)分(fen)(fen)子(zi)間(jian)相(xiang)互作(zuo)用(yong)細節，研(yan)究團隊創新性地開發了一種(zhong)基(ji)于核(he)磁(ci)共振（NMR）數據(ju)驅(qu)(qu)動的(de)粗粒化(hua)模擬(ni)(ni)力(li)場(chang)優(you)化(hua)方法(fa)。與傳統(tong)力(li)場(chang)相(xiang)比，該優(you)化(hua)力(li)場(chang)能夠更精確地捕(bu)捉少量突(tu)變引起(qi)的(de)微小序(xu)列(lie)差異對無序(xu)蛋(dan)白(bai)構象及(ji)相(xiang)分(fen)(fen)離行為的(de)影(ying)響(xiang)，實現(xian)了實驗觀測與理論(lun)模擬(ni)(ni)的(de)深度(du)融合。通過整合NMR實驗與粗粒化(hua)分(fen)(fen)子(zi)動力(li)學模擬(ni)(ni)，研(yan)究人員(yuan)在(zai)殘基(ji)水平上成功鑒定(ding)了驅(qu)(qu)動蛋(dan)白(bai)相(xiang)分(fen)(fen)離的(de)關鍵相(xiang)互作(zuo)用(yong)區域，并 揭示 了該區域在(zai)溫度(du)感(gan)知中的(de)核(he)心作(zuo)用(yong)。

圖1 a) HSF1有溫度依(yi)賴性的(de)(de)相(xiang)分離。b) 幾個(ge)代(dai)表性物種(zhong)的(de)(de)HSF1相(xiang)變溫度都在其(qi)生(sheng)理(li)體溫附近(jin)。c）NMR互作數據驅(qu)動(dong)的(de)(de)粗粒化(hua)模(mo)(mo)擬方法，可(ke)以(yi)重現野生(sheng)型及(ji)其(qi)模(mo)(mo)擬不同PTMs模(mo)(mo)式突變體的(de)(de)相(xiang)分離現象。d) 交換不同物種(zhong)HSF1的(de)(de)關鍵區(qu)域也(ye)改(gai)變了它們的(de)(de)相(xiang)變溫度。

本(ben)研究(jiu)(jiu)開(kai)創(chuang)性(xing)地(di)揭示(shi)了HSF1相分(fen)(fen)離與動(dong)(dong)物體溫調控之(zhi)間的(de)(de)(de)(de)(de)內在聯系，為(wei)深入理解HSF1在熱休克反應中的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)子機制提(ti)供(gong)了全新(xin)(xin)視角。這一重(zhong)(zhong)(zhong)要(yao)發(fa)現不僅拓展(zhan)了我(wo)們對蛋(dan)白質相分(fen)(fen)離生(sheng)物學功能的(de)(de)(de)(de)(de)認識(shi)，更為(wei)開(kai)發(fa)基于HSF1調控的(de)(de)(de)(de)(de)新(xin)(xin)型(xing)治療(liao)(liao)策略奠定了重(zhong)(zhong)(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)理論(lun)基礎，對治療(liao)(liao)癌癥、神經退行性(xing)疾病(bing)等與HSF1活性(xing)異常(chang)相關(guan)的(de)(de)(de)(de)(de)疾病(bing)具有(you)重(zhong)(zhong)(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)指(zhi)導意義。特(te)別值得(de)指(zhi)出的(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)，本(ben)研究(jiu)(jiu)所(suo)建(jian)立(li)的(de)(de)(de)(de)(de)創(chuang)新(xin)(xin)性(xing)研究(jiu)(jiu)方(fang)法為(wei)無(wu)序(xu)蛋(dan)白相分(fen)(fen)離的(de)(de)(de)(de)(de)模擬(ni)研究(jiu)(jiu)提(ti)供(gong)了可(ke)靠的(de)(de)(de)(de)(de)技術平臺(tai)，可(ke)廣泛應用于相關(guan)領域的(de)(de)(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)，具有(you)重(zhong)(zhong)(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法論(lun)價(jia)值。這些研究(jiu)(jiu)成果(guo)將有(you)力推動(dong)(dong)蛋(dan)白質相分(fen)(fen)離領域的(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)展(zhan)，并為(wei)相關(guan)疾病(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)治療(liao)(liao)提(ti)供(gong)新(xin)(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)思路和方(fang)向。

項晟祺課(ke)(ke)題(ti)組(zu)博(bo)士(shi)生任(ren)秋楠(nan)和侯中(zhong)懷課(ke)(ke)題(ti)組(zu)博(bo)士(shi)生李林格為(wei)該論文(wen)的(de)共同第(di)一作者。項晟祺教(jiao)授、姚雪彪(biao)教(jiao)授和侯中(zhong)懷教(jiao)授為(wei)該論文(wen)的(de)共同通(tong)訊(xun)作者。李娟(juan)博(bo)士(shi)，碩(shuo)士(shi)研究(jiu)生劉(liu)雷，史朝(chao)為(wei)研究(jiu)員，國家蛋(dan)白質188bet金宝搏在线（上海）設(she)施(shi)BL19U2生物小角散射線(xian)站的(de)劉(liu)廣峰博(bo)士(shi)，以及(ji)北京(jing)大學孫育杰教(jiao)授均為(wei)該工作提供了重要幫助。

該工作得到(dao)無膜細胞器(qi)與細胞動力學教育部重(zhong)點實(shi)驗室和合肥微尺度(du)國(guo)家(jia)(jia)研(yan)究(jiu)中心的大(da)力支持。得到(dao)國(guo)家(jia)(jia)自然(ran)科(ke)學基金(jin)、國(guo)家(jia)(jia)重(zhong)點研(yan)發計(ji)劃、中國(guo)科(ke)學院戰略重(zhong)點研(yan)究(jiu)計(ji)劃和中國(guo)科(ke)學院青(qing)年團隊等項(xiang)目的資助。

論文鏈接：//www.nature.com/articles/s41589-024-01806-y