類風濕(shi)關節炎（RA）是一種以對稱(cheng)性外周關節炎為主要臨床表現(xian)的系統性自(zi)身免疫性疾病。《中國(guo)類風(feng)濕(shi)關節炎發展報告2020》指出：我(wo)國RA患病(bing)率(lv)為0.42%，患(huan)病人(ren)群在500萬以上，且(qie)每(mei)年新(xin)增約19萬(wan)人(ren)。RA是我國關(guan)節疾病致殘的首(shou)位(wei)原因，50%-75%的(de)患(huan)者發(fa)病2年內即(ji)可(ke)出(chu)現關節破壞，5年致殘率高達43%，是(shi)嚴重(zhong)危害人民群眾身體健康的(de)重(zhong)大疾病。由于病因和發病機制不明，目前RA的(de)治療(liao)(liao)仍以非特(te)異(yi)性抗炎和(he)免疫抑(yi)制為主，存在治療(liao)(liao)達(da)標率低、不良反應多(duo)、復發率高的(de)特(te)點。盡管近年來(lai)多(duo)種生物制劑的(de)問世提高了療(liao)(liao)效，但仍有約(yue)20-30%的患(huan)者經(jing)過(guo)2種以(yi)上(shang)的生物制劑規范治療后病情仍不能緩解，臨床稱為難(nan)治性RA。
嵌(qian)合抗(kang)原(yuan)受體(ti)T細胞（CAR-T）是一種通過(guo)基(ji)因改造從而獲得(de)靶向特定抗(kang)原能(neng)力的T細胞，至今(jin)已發展到了第4代。2017年CAR-T首先獲批治療(liao)血液系統腫瘤并顯(xian)示(shi)出了(le)卓越的療(liao)效(xiao)。2021年德國埃爾朗根-紐倫堡(bao)大學(xue)Georg Schett教授首次應用CAR-T細胞成功(gong)治(zhi)療了(le)一例復發難治(zhi)性(xing)系(xi)統性(xing)紅斑狼瘡患者(zhe)，開啟(qi)了(le)自身免(mian)疫病治(zhi)療的(de)新(xin)時代。近年來國內外已有多項研究報道CAR-T細胞成功(gong)治(zhi)療多種難(nan)治(zhi)性自身免疫病如炎性肌病、系(xi)統性硬化癥(zheng)，但其在難(nan)治(zhi)性RA中(zhong)的安全性和有效性尚未得(de)到臨(lin)床驗(yan)證。
近日，我院(yuan)風濕免疫(yi)科(ke)陳竹教(jiao)授和血(xue)液內(nei)科(ke)王興兵教(jiao)授聯合開展的一項第(di)4代CAR-T細胞治療難治性(xing)類風濕關(guan)節炎的研究取得重(zhong)要進展。2025年1月9日，研(yan)究成果(guo)以題為“Fourth-generation chimeric antigen receptor T-cell therapy is tolerable and efficacious in treatment-resistant rheumatoid arthritis”在線(xian)發表于國際知名(ming)學(xue)術(shu)期刊Cell Research（影響因子 28.2）。
在本研究(jiu)中，3例女(nv)性(xing)患者均為臨床難治性(xing)RA，在(zai)經過標準清(qing)淋方案預處理(li)后，接(jie)受了1×106 /Kg 自體(ti)CAR-T細(xi)胞回輸。監測表明，CAR-T細(xi)胞在3名患者體內均(jun)擴增(zeng)良好，外周血B細胞分別在(zai)3-7天(tian)被清(qing)除(chu)，60天后B細胞逐漸重建(jian)。患(huan)者的(de)關節腫(zhong)痛癥(zheng)狀和炎癥(zheng)指標如血沉(chen)、C反應蛋白迅速(su)改善，在治療(liao)后3個月(yue)2名患者達到臨床緩解，1名患者達到低(di)疾病(bing)活(huo)動度，并且停用了原來的(de)免疫抑制劑。治療后6個月所(suo)有患者的血清類風濕(shi)因子轉陰(yin)，2名患者抗CCP抗體(ti)轉陰，另1名患(huan)者(zhe)抗CCP抗體(ti)滴度較治療(liao)前降(jiang)低了90%。關節影像學(xue)檢(jian)查同樣(yang)顯示滑膜炎(yan)較治療前明顯改(gai)善。在(zai)治療安全性方(fang)面，所有患者在(zai)輸注14天內均沒有發(fa)熱等CAR-T細(xi)胞(bao)治(zhi)療相關的不良事件。1名患者(zhe)在治療1個月內發(fa)生新冠病毒(du)感染，在經過抗病毒(du)治療(liao)后痊愈。
本研究是全球(qiu)首次將(jiang)靶向CD19的第4代CAR-T細胞應用于難治性RA的治(zhi)療。盡(jin)管目(mu)前仍屬于臨床探索性(xing)研究，還需(xu)要更(geng)長時間的隨訪觀察，但(dan)仍顯示(shi)出CAR-T細(xi)胞療法(fa)在難治性RA中的良好(hao)療效和(he)應用前景。風濕(shi)免疫科(ke)團隊將持續探索CAR-T細胞療法在難(nan)治性(xing)自(zi)身免(mian)疫性(xing)疾病中(zhong)的應(ying)用，以期推動自(zi)身免(mian)疫疾病治療領(ling)域的進步，造福更多患者。
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