中國金宝搏入口188發現急性移植物抗宿主病預防新策略
3月31日，188bet足球生命科學與醫學部教授、附屬第一醫院血液內科特聘教授占成團隊、188bet足球附屬第一醫院血液內科朱小玉主任醫師團隊，于國際學術期刊《細胞》（cell）發(fa)表重要論(lun)文——Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease。該研究(jiu)首次從受者(zhe)自(zi)身(shen)生理功能受晝夜節律調控(kong)這一全新視角切入，揭示了異基因造血干細(xi)胞(bao)移(yi)(yi)(yi)植（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）中，干細(xi)胞(bao)輸(shu)注時間與移(yi)(yi)(yi)植后急性移(yi)(yi)(yi)植物抗宿主病（Acute graft versus host disease，aGVHD）發(fa)生率及嚴重程度之間的關聯，為臨床(chuang)預防移(yi)(yi)(yi)植后aGVHD開辟了一條簡便易行且行之有效的嶄新路徑 。
Allo-HSCT是(shi)有(you)望治(zhi)愈(yu)惡性(xing)血(xue)液病(bing)、造血(xue)衰竭性(xing)疾(ji)病(bing)、先天免疫(yi)缺陷病(bing)等重(zhong)大臨床疾(ji)病(bing)的(de)關(guan)鍵手段(duan)。然而，臨床治(zhi)療(liao)中即便采用了(le)有(you)效的(de)免疫(yi)抑(yi)制劑進行預防，移植(zhi)(zhi)后aGVHD依舊是(shi)allo-HSCT后常見的(de)并發癥，也是(shi)導致移植(zhi)(zhi)相(xiang)關(guan)死亡的(de)主要原(yuan)因。現今防治(zhi)多聚焦于利用藥(yao)物或免疫(yi)調節細胞(bao)抑(yi)制供者(zhe)淋巴(ba)細胞(bao)的(de)功(gong)能，卻忽略了(le)患者(zhe)自身(shen)對(dui)移植(zhi)(zhi)物所產(chan)生的(de)作用。
188bet足球附屬(shu)第(di)一醫(yi)院(yuan)血(xue)液內科團隊另辟蹊徑(jing)，首次從受者自(zi)身生(sheng)理功能受晝夜(ye)節律調控這一全新視角切入，通過動物模型以及(ji)臨床隊列研(yan)究，深入探究干(gan)細胞回輸時間(jian)對aGVHD產生(sheng)的(de)影(ying)響，為該領域的(de)研(yan)究開拓了新方向。這項研(yan)究提示(shi)臨床醫(yi)生(sheng)，在(zai)開展Allo-HSCT手(shou)術時，需(xu)要高度關(guan)注治療(liao)(liao)時間(jian)對免(mian)疫相關(guan)并(bing)發癥的(de)潛在(zai)影(ying)響，并(bing)在(zai)評估免(mian)疫相關(guan)治療(liao)(liao)效果時，時間(jian)因素也應被納入考量(liang)范圍(wei)。
研(yan)究團隊(dui)構建了同種異(yi)基因和人源化aGVHD小鼠模型，分別在一天(tian)當中的不同時(shi)間(jian)(jian)(jian)點對(dui)小鼠進行干細(xi)胞輸注。結果顯示，干細(xi)胞輸注時(shi)間(jian)(jian)(jian)顯著影響aGVHD的發生，且(qie)主要(yao)與受者的時(shi)間(jian)(jian)(jian)節律相關，而與干細(xi)胞采集時(shi)間(jian)(jian)(jian)無關。
為了(le)驗證(zheng)動物(wu)中觀(guan)察到的現象，研(yan)究團隊構建了(le)單中心外周(zhou)血(xue)造血(xue)干(gan)細胞移(yi)植(zhi)隊列(lie)，并依據(ju)中位回輸(shu)時間（下午2點）對(dui)患(huan)者(zhe)(zhe)進行(xing)分組。結果顯(xian)示，下午2點前回輸(shu)的患(huan)者(zhe)(zhe)，aGVHD發生(sheng)率顯(xian)著(zhu)低于下午2點后回輸(shu)的患(huan)者(zhe)(zhe)，生(sheng)存(cun)率也明顯(xian)改善。為了(le)提(ti)高統計效(xiao)能，研(yan)究人員還建立了(le)中國多中心單倍體移(yi)植(zhi)驗證(zheng)隊列(lie)，同樣得出了(le)一致的結論(lun)。
為(wei)了探究(jiu)上述現象(xiang)的(de)(de)機制，研(yan)究(jiu)人員(yuan)分別(bie)檢測了患者(zhe)和小(xiao)鼠(shu)(shu)移(yi)植(zhi)前(qian)外(wai)周(zhou)血清中(zhong)炎癥因子(zi)(zi)水平(ping)。發(fa)現在機體(ti)(ti)剛(gang)蘇醒時（患者(zhe)上午7點和小(xiao)鼠(shu)(shu)ZT14），血清中(zhong)包括IL-1α在內(nei)的(de)(de)多種細(xi)胞(bao)(bao)因子(zi)(zi)和趨化(hua)因子(zi)(zi)濃度明顯較低(di)，機體(ti)(ti)呈現出較弱的(de)(de)促(cu)炎環境。同時細(xi)胞(bao)(bao)實驗發(fa)現，移(yi)植(zhi)前(qian)患者(zhe)剛(gang)蘇醒時血清中(zhong)較弱的(de)(de)促(cu)炎環境，能夠(gou)降(jiang)低(di)供者(zhe)T細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)早期活化(hua)、增殖以及(ji)IFNγ分泌(mi)。小(xiao)鼠(shu)(shu)體(ti)(ti)內(nei)實驗也同樣證實，在ZT14 進行(xing)移(yi)植(zhi)可(ke)以降(jiang)低(di)脾臟中(zhong)T細(xi)胞(bao)(bao)活化(hua)以及(ji)記憶型(xing)T細(xi)胞(bao)(bao)表達。
IL-1α作為一(yi)種(zhong)經典(dian)的(de)“預警素”，能(neng)(neng)夠(gou)(gou)促(cu)(cu)進(jin)包(bao)括T細(xi)胞(bao)在內(nei)的(de)多種(zhong)免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)激活。基于上述(shu)研(yan)究結果，研(yan)究人員(yuan)發(fa)(fa)現回輸前(qian)患(huan)者(zhe)體(ti)內(nei)IL-1α濃度與移(yi)植后(hou)aGVHD嚴重程(cheng)度呈正相關(guan)。體(ti)外培養中進(jin)一(yi)步驗證了，IL-1α能(neng)(neng)夠(gou)(gou)顯著促(cu)(cu)進(jin)T細(xi)胞(bao)增殖(zhi)、活化，而(er)IL-1受體(ti)拮抗劑(ji)則可(ke)抑制T細(xi)胞(bao)功能(neng)(neng)。在動物實驗中，預防性(xing)使(shi)用IL-1α單克隆抗體(ti)，能(neng)(neng)夠(gou)(gou)顯著減輕ZT5組小鼠aGVHD的(de)嚴重程(cheng)度。對于那些(xie)實際無法盡早回輸干細(xi)胞(bao)的(de)患(huan)者(zhe)，降低回輸前(qian)IL-1α濃度，或許是降低這部分aGVHD高風險患(huan)者(zhe)發(fa)(fa)病風險的(de)有效干預手段。
188bet足球生醫(yi)(yi)(yi)部及附(fu)屬(shu)第(di)一(yi)醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)(yuan)(yuan)血(xue)液內科(ke)的(de)占成教(jiao)授和朱小玉主(zhu)任(ren)(ren)醫(yi)(yi)(yi)師為本(ben)文(wen)共同通(tong)訊作者；侯熠(yi)文(wen)博士(shi)后(hou)（188bet足球）、吳月博士(shi)(188bet足球)、曹陽主(zhu)任(ren)(ren)醫(yi)(yi)(yi)師（華中(zhong)科(ke)技大(da)學(xue)(xue)同濟醫(yi)(yi)(yi)學(xue)(xue)院(yuan)(yuan)(yuan)附(fu)屬(shu)同濟醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)(yuan)(yuan)）、胡曉霞主(zhu)任(ren)(ren)醫(yi)(yi)(yi)師（上海(hai)交通(tong)大(da)學(xue)(xue)附(fu)屬(shu)瑞金醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)(yuan)(yuan)）、孫(sun)于謙主(zhu)任(ren)(ren)醫(yi)(yi)(yi)師（北京(jing)大(da)學(xue)(xue)人民(min)醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)(yuan)(yuan)）、王紅美主(zhu)任(ren)(ren)醫(yi)(yi)(yi)師（山東第(di)一(yi)醫(yi)(yi)(yi)金宝搏入口188學(xue)(xue)第(di)一(yi)附(fu)屬(shu)醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)(yuan)(yuan)）為本(ben)文(wen)的(de)共同第(di)一(yi)作者。其他(ta)作者還有中(zhong)國(guo)金宝搏入口188附(fu)屬(shu)第(di)一(yi)醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)(yuan)(yuan)血(xue)液科(ke)湯寶林主(zhu)任(ren)(ren)醫(yi)(yi)(yi)師、重慶醫(yi)(yi)(yi)金宝搏入口188學(xue)(xue)鞠(ju)大(da)鵬(peng)教(jiao)授、山西醫(yi)(yi)(yi)金宝搏入口188學(xue)(xue)鄔惟(wei)為教(jiao)授等。北京(jing)生命188bet金宝搏在线所(suo)張二荃研(yan)究員、蘇(su)州(zhou)大(da)學(xue)(xue)徐瓔教(jiao)授、中(zhong)國(guo)金宝搏入口188魏(wei)海(hai)明(ming)教(jiao)授為該研(yan)究提供了大(da)力支(zhi)持。該研(yan)究得到國(guo)家自然科(ke)學(xue)(xue)基金委項(xiang)(xiang)目、國(guo)家科(ke)技創新2030重大(da)專(zhuan)項(xiang)(xiang)、合肥(fei)大(da)健康(kang)研(yan)究院(yuan)(yuan)(yuan)培(pei)育項(xiang)(xiang)目、金宝搏入口188新醫(yi)(yi)(yi)學(xue)(xue)及安徽(hui)省杰(jie)出(chu)青年基金等項(xiang)(xiang)目支(zhi)持。
論文鏈接：//www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00295-8
（生(sheng)命科學(xue)與醫學(xue)部、附一院(yuan)、科研(yan)部）
