中國金宝搏入口188翁建平團隊揭示MICU1調控線粒體鈣穩態與動脈粥樣硬化的作用及機制
動脈(mo)粥樣硬化性心(xin)血(xue)(xue)管(guan)(guan)疾病（ASCVD）是(shi)導致全球人類死亡的(de)(de)(de)主要(yao)(yao)疾病。血(xue)(xue)管(guan)(guan)炎癥(zheng)(zheng)不(bu)僅是(shi)ASCVD病理進程的(de)(de)(de)早期獨立風險因素，更是(shi)貫穿斑(ban)塊形(xing)成(cheng)、破裂及血(xue)(xue)栓(shuan)形(xing)成(cheng)的(de)(de)(de)重要(yao)(yao)驅動因素。靶(ba)向血(xue)(xue)管(guan)(guan)炎癥(zheng)(zheng)可(ke)降低(di)高危人群的(de)(de)(de)心(xin)血(xue)(xue)管(guan)(guan)事件發(fa)生(sheng)率(lv)，在(zai)傳(chuan)統(tong)降脂(zhi)療法(fa)的(de)(de)(de)基礎上進一步降低(di)心(xin)血(xue)(xue)管(guan)(guan)疾病的(de)(de)(de)殘(can)余風險。作(zuo)為血(xue)(xue)管(guan)(guan)炎癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)起始因素與(yu)核心(xin)調(diao)控者，內皮細胞(bao)(bao)在(zai)炎癥(zheng)(zheng)介(jie)質激活下(xia)會驅動循(xun)環系統(tong)中(zhong)的(de)(de)(de)炎性細胞(bao)(bao)向動脈(mo)壁浸(jin)潤(run)。因此，維(wei)持內皮細胞(bao)(bao)穩(wen)(wen)(wen)態(tai)(tai)有(you)望成(cheng)為干(gan)預血(xue)(xue)管(guan)(guan)炎癥(zheng)(zheng)和(he)ASCVD的(de)(de)(de)有(you)效策略。線粒(li)體鈣穩(wen)(wen)(wen)態(tai)(tai)是(shi)維(wei)持細胞(bao)(bao)能量代謝和(he)生(sheng)存的(de)(de)(de)關鍵調(diao)節機制(zhi)。精準調(diao)控線粒(li)體鈣穩(wen)(wen)(wen)態(tai)(tai)有(you)望為多種疾病（包括(kuo)心(xin)腦血(xue)(xue)管(guan)(guan)疾病）的(de)(de)(de)干(gan)預提供新方向。MICU1是(shi)線粒(li)體鈣單向轉運體（MCU）復合物的(de)(de)(de)關鍵調(diao)控亞基，通(tong)過感知(zhi)胞(bao)(bao)質鈣濃(nong)度動態(tai)(tai)調(diao)節線粒(li)體鈣攝取，維(wei)持鈣穩(wen)(wen)(wen)態(tai)(tai)與(yu)能量代謝平衡。然(ran)而，MICU1是(shi)否通(tong)過調(diao)節線粒(li)體鈣穩(wen)(wen)(wen)態(tai)(tai)進而影(ying)響(xiang)ASCVD尚未見報道。
188bet足球生命科學與醫學部翁建平教授團隊于4月2日在Journal of Clinical Investigation雜志發表(biao)了(le)題(ti)為“Endothelial MICU1 protects against vascular inflammation and atherosclerosis by inhibiting mitochondrial calcium uptake”的研(yan)究論文(wen)。該研(yan)究闡明了(le)MICU1通過調節線粒體(ti)鈣穩態，減輕血管炎癥以及(ji)動脈粥(zhou)樣(yang)硬化的新作用，為靶向線粒體(ti)功能防治ASCVD治療策略的開(kai)發提供了(le)科學依據。
圖：MICU1通(tong)過維持鈣穩態(tai)緩解內(nei)皮細胞炎癥(zheng)與動(dong)脈粥樣硬化的機制圖解
本研究發現，內(nei)皮細(xi)胞沉默MICU1可(ke)以顯著(zhu)增加(jia)炎癥反應，并(bing)且采用了MICU1內(nei)皮特(te)(te)異性敲除(chu)小鼠(shu)、內(nei)皮特(te)(te)異性過表達小鼠(shu)進行了驗證(zheng)。同(tong)時(shi)發現，MICU1內(nei)皮特(te)(te)異性敲除(chu)顯著(zhu)增加(jia)了小鼠(shu)動(dong)脈(mo)粥樣(yang)硬化，MICU1內(nei)皮特(te)(te)異性過表達則具(ju)有保護作用。
機(ji)制上(shang)，MICU1通(tong)過調控(kong)線粒體(ti)攝取鈣離子進而(er)影響線粒體(ti)氧化(hua)應激水平(ping)，調控(kong)血管炎癥(zheng)反應。臨(lin)床(chuang)生(sheng)物(wu)樣本研究顯(xian)示，在(zai)人類動(dong)脈粥樣硬化(hua)斑塊區(qu)域(yu)，MICU1的表達水平(ping)降低(di)。尤為(wei)重要的是，基于大型(xing)人群(qun)遺傳數據的孟德爾隨(sui)機(ji)化(hua)分析揭(jie)示，MICU1表達量對于心(xin)血管疾(ji)病(bing)是一個保護因素，與較低(di)的冠狀(zhuang)動(dong)脈疾(ji)病(bing)風險，以及接受冠狀(zhuang)動(dong)脈旁路(lu)移植術等血運重建(jian)治(zhi)療的風險。
綜上(shang)，本研究揭(jie)示(shi)了MICU1通過調控線粒體鈣穩(wen)態(tai)進而抑制血管炎(yan)癥反應和動脈粥(zhou)樣(yang)硬(ying)化(hua)，尤其，從大型(xing)人群遺傳數據分(fen)析上(shang)明確(que)了MICU1表(biao)達與ASCVD結局負相關，為防治(zhi)動脈粥(zhou)樣(yang)硬(ying)化(hua)提供(gong)了潛在(zai)新策略。
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