中國金宝搏入口188發現急性移植物抗宿主病預防新策略
3月31日，188bet足球生命科學與醫學部教授、附屬第一醫院血液內科特聘教授占成團隊、188bet足球附屬第一醫院血液內科朱小玉主任醫師團隊，于國際學術期刊《細胞》（cell）發(fa)表重(zhong)(zhong)要論文——Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease。該(gai)研究首次(ci)從受(shou)者(zhe)自身生理功能受(shou)晝夜節(jie)律調控這(zhe)一全(quan)新(xin)(xin)視角切入，揭示(shi)了異基因造血干(gan)細胞移(yi)(yi)植(zhi)（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）中(zhong)，干(gan)細胞輸注時間(jian)與移(yi)(yi)植(zhi)后急性(xing)移(yi)(yi)植(zhi)物(wu)抗(kang)宿主病（Acute graft versus host disease，aGVHD）發(fa)生率及嚴重(zhong)(zhong)程度之間(jian)的關聯，為(wei)臨床預防移(yi)(yi)植(zhi)后aGVHD開(kai)辟(pi)了一條(tiao)簡便易行(xing)且行(xing)之有(you)效(xiao)的嶄新(xin)(xin)路徑 。
Allo-HSCT是(shi)(shi)有望治愈(yu)惡性(xing)血液病(bing)、造血衰竭性(xing)疾(ji)病(bing)、先天(tian)免(mian)疫(yi)缺陷(xian)病(bing)等重大(da)臨(lin)床疾(ji)病(bing)的關(guan)鍵(jian)手段。然(ran)而，臨(lin)床治療中即便采(cai)用了有效(xiao)的免(mian)疫(yi)抑制劑進行預防，移植(zhi)后(hou)aGVHD依舊(jiu)是(shi)(shi)allo-HSCT后(hou)常見的并發癥，也是(shi)(shi)導(dao)致移植(zhi)相關(guan)死亡的主(zhu)要原因。現今防治多聚(ju)焦于(yu)利用藥物或免(mian)疫(yi)調節細(xi)胞(bao)抑制供者淋(lin)巴細(xi)胞(bao)的功(gong)能(neng)，卻忽略了患者自(zi)身(shen)對移植(zhi)物所產(chan)生的作用。
188bet足球附屬第一醫院(yuan)血液內科(ke)團隊(dui)另(ling)辟蹊(xi)徑，首次從受者自身生理功能受晝(zhou)夜節律(lv)調控這(zhe)一全新視角切入(ru)，通過(guo)動物(wu)模型以及(ji)臨(lin)床隊(dui)列研究(jiu)(jiu)，深入(ru)探究(jiu)(jiu)干細胞回輸時間對aGVHD產生的影(ying)響，為該領(ling)域的研究(jiu)(jiu)開(kai)拓了新方(fang)向(xiang)。這(zhe)項研究(jiu)(jiu)提示臨(lin)床醫生，在(zai)開(kai)展Allo-HSCT手術時，需(xu)要高度關注(zhu)治療時間對免疫(yi)相關并發癥的潛在(zai)影(ying)響，并在(zai)評估免疫(yi)相關治療效果時，時間因素也(ye)應被納入(ru)考量范圍。
研究團(tuan)隊(dui)構建了同種異基(ji)因和(he)人源化aGVHD小鼠模型，分別(bie)在一天當中的不(bu)同時(shi)間點對小鼠進行干細(xi)胞(bao)(bao)輸注。結果顯(xian)示，干細(xi)胞(bao)(bao)輸注時(shi)間顯(xian)著影響aGVHD的發(fa)生，且主(zhu)要與(yu)受者的時(shi)間節(jie)律(lv)相關，而與(yu)干細(xi)胞(bao)(bao)采集時(shi)間無(wu)關。
為了驗(yan)(yan)證(zheng)動物中(zhong)觀察到的(de)(de)現(xian)象，研究(jiu)團隊(dui)構建了單(dan)中(zhong)心外周血(xue)造血(xue)干細胞移(yi)植(zhi)隊(dui)列，并依(yi)據中(zhong)位回(hui)(hui)輸(shu)時間（下午(wu)2點）對患(huan)者(zhe)進行分(fen)組。結果顯示，下午(wu)2點前回(hui)(hui)輸(shu)的(de)(de)患(huan)者(zhe)，aGVHD發生(sheng)率(lv)顯著(zhu)低于下午(wu)2點后回(hui)(hui)輸(shu)的(de)(de)患(huan)者(zhe)，生(sheng)存率(lv)也明顯改(gai)善。為了提高統計效能，研究(jiu)人(ren)員還建立了中(zhong)國多中(zhong)心單(dan)倍體移(yi)植(zhi)驗(yan)(yan)證(zheng)隊(dui)列，同樣得(de)出了一致的(de)(de)結論(lun)。
為了探究上述(shu)現象(xiang)的(de)機(ji)制，研(yan)究人(ren)員(yuan)分別檢測(ce)了患(huan)者和小(xiao)鼠(shu)移植前外周血(xue)(xue)清中炎(yan)癥(zheng)因(yin)子(zi)水平(ping)。發現在(zai)機(ji)體(ti)(ti)剛蘇(su)醒時(shi)（患(huan)者上午7點(dian)和小(xiao)鼠(shu)ZT14），血(xue)(xue)清中包(bao)括IL-1α在(zai)內的(de)多種細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子(zi)和趨(qu)化因(yin)子(zi)濃度明顯較低，機(ji)體(ti)(ti)呈(cheng)現出較弱的(de)促炎(yan)環(huan)境。同時(shi)細(xi)(xi)胞(bao)實驗發現，移植前患(huan)者剛蘇(su)醒時(shi)血(xue)(xue)清中較弱的(de)促炎(yan)環(huan)境，能夠降低供(gong)者T細(xi)(xi)胞(bao)的(de)早期活化、增殖以及IFNγ分泌(mi)。小(xiao)鼠(shu)體(ti)(ti)內實驗也同樣(yang)證實，在(zai)ZT14 進行移植可(ke)以降低脾臟(zang)中T細(xi)(xi)胞(bao)活化以及記憶型(xing)T細(xi)(xi)胞(bao)表達。
IL-1α作為一種經典的(de)“預警素”，能夠促進(jin)包括T細(xi)胞在內(nei)的(de)多種免疫細(xi)胞激(ji)活。基于上述研究結(jie)果，研究人員(yuan)發現回輸(shu)(shu)前患者體(ti)(ti)(ti)內(nei)IL-1α濃(nong)度(du)與移植(zhi)后aGVHD嚴(yan)(yan)重程(cheng)(cheng)度(du)呈正相關(guan)。體(ti)(ti)(ti)外培養中進(jin)一步驗(yan)證了，IL-1α能夠顯著促進(jin)T細(xi)胞增殖、活化(hua)，而IL-1受(shou)體(ti)(ti)(ti)拮(jie)抗劑則可抑制T細(xi)胞功能。在動物(wu)實(shi)驗(yan)中，預防性使用IL-1α單克(ke)隆抗體(ti)(ti)(ti)，能夠顯著減(jian)輕ZT5組小鼠aGVHD的(de)嚴(yan)(yan)重程(cheng)(cheng)度(du)。對于那些實(shi)際(ji)無法盡早回輸(shu)(shu)干細(xi)胞的(de)患者，降低(di)回輸(shu)(shu)前IL-1α濃(nong)度(du)，或(huo)許是降低(di)這(zhe)部分aGVHD高風險患者發病風險的(de)有效干預手段。
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論文鏈(lian)接：//www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00295-8
（生命科(ke)學與醫學部(bu)(bu)、附(fu)一(yi)院、科(ke)研部(bu)(bu)）
