中國金宝搏入口188揭示靶向乳酸化修飾以增強NK細胞突破腫瘤微環境能力的關鍵機制
188bet足球生命科學與醫學部、免疫應答與免疫治療全國(guo)重(zhong)點實驗室王毅課題組(zu)(zu)(zu)、魏(wei)海明(ming)課題組(zu)(zu)(zu)，聯合(he)復旦大學人類表型組(zu)(zu)(zu)研(yan)究(jiu)院丁琛課題組(zu)(zu)(zu)，于6月10日在(zai)(zai)《Nature Immunology》期(qi)刊上在(zai)(zai)線發表了題為“Targeting lactylation reinforces NK cell cytotoxicity within the tumor microenvironment”的(de)研(yan)究(jiu)論文(wen)。該研(yan)究(jiu)首次揭示了腫(zhong)瘤微環(huan)境(jing)中乳酸(suan)通過在(zai)(zai)自然殺傷（NK）細胞內(nei)形成乳酸(suan)化(hua)(hua)修飾(shi)，從而抑制其(qi)抗腫(zhong)瘤功能的(de)新(xin)機制。此(ci)外，該研(yan)究(jiu)從調控乳酸(suan)化(hua)(hua)修飾(shi)的(de)角度(du)出(chu)發，為突破腫(zhong)瘤微環(huan)境(jing)中高乳酸(suan)屏(ping)障對NK細胞功能的(de)限制提(ti)供了新(xin)的(de)干預(yu)靶點，并提(ti)出(chu)了基于小分子(zi)化(hua)(hua)合(he)物的(de)干預(yu)策略。
NK細(xi)胞因其快速的(de)(de)(de)(de)免疫應(ying)答、廣泛(fan)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)譜(pu)、良好的(de)(de)(de)(de)通用性以及(ji)較(jiao)低的(de)(de)(de)(de)毒性，在腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)免疫治療中占據(ju)重要地位。然而(er)，腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)微環境中由腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)胞產生的(de)(de)(de)(de)多種代謝物（如乳酸等）能(neng)(neng)(neng)夠顯著削弱(ruo)NK細(xi)胞的(de)(de)(de)(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)功能(neng)(neng)(neng)。目前(qian)，乳酸對NK細(xi)胞抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)功能(neng)(neng)(neng)的(de)(de)(de)(de)具體(ti)損傷機制(zhi)(zhi)尚未完全明確，仍需進(jin)一(yi)步深(shen)入研究。王毅課題組的(de)(de)(de)(de)前(qian)期研究工作報(bao)道了靶向肝癌細(xi)胞內(nei)的(de)(de)(de)(de)乳酸化修飾(shi)抑制(zhi)(zhi)肝癌進(jin)展的(de)(de)(de)(de)調控機制(zhi)(zhi)及(ji)干預(yu)策略（EMBO Reports, 2023），據(ju)此推測腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)微環境中的(de)(de)(de)(de)乳酸可能(neng)(neng)(neng)通過乳酸化修飾(shi)導致NK細(xi)胞免疫失能(neng)(neng)(neng)。
本項研究揭示了骨髓微環境中高濃度乳酸在NK細胞內誘導賴氨酸乳酸化修飾的現象，并進一步發現，NK細胞中乳酸化修飾水平的升高與NAD+穩態受損、線粒體碎片化以及抗腫瘤功能減弱密切相關。基于王毅課題組前期關于利用小分子化合物增強NK細胞抗腫瘤功能的研究工作（Molecular Therapy, 2025; Cell Reports Physical Science, 2024），該研究提出了一種創新干預策略，即通過聯合使用煙酰胺核苷（Nicotinamide riboside，NAD+前體）和厚樸酚（Honokiol，SIRT3激(ji)活劑），激(ji)活表(biao)觀遺傳調(diao)控因(yin)子SIRT3（去乳(ru)酸(suan)化修(xiu)飾(shi)(shi)酶(mei)），從而調(diao)節乳(ru)酸(suan)化修(xiu)飾(shi)(shi)水(shui)平(ping)以恢(hui)復NK細(xi)胞的(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)功能(neng)。此外，該(gai)研(yan)(yan)究還闡明了(le)(le)小分子化合物聯用組(zu)合通過(guo)調(diao)控蛋白(bai)(bai)激(ji)酶(mei)ROCK1上的(de)乳(ru)酸(suan)化修(xiu)飾(shi)(shi)水(shui)平(ping)，進一步影響線粒體分裂蛋白(bai)(bai)DRP1的(de)磷酸(suan)化修(xiu)飾(shi)(shi)水(shui)平(ping)，從而有(you)效防(fang)止線粒體碎片化并最終恢(hui)復NK細(xi)胞的(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)功能(neng)的(de)新(xin)機(ji)制。該(gai)研(yan)(yan)究從乳(ru)酸(suan)化修(xiu)飾(shi)(shi)導致NK細(xi)胞免疫失能(neng)的(de)新(xin)視角出(chu)發，為重塑(su)腫(zhong)瘤(liu)(liu)微環境中NK細(xi)胞的(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)功能(neng)提(ti)供(gong)了(le)(le)重要理論依據，同時也為提(ti)升NK細(xi)胞免疫治療(liao)效果提(ti)供(gong)了(le)(le)新(xin)策略。
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文章鏈接：//www.nature.com/articles/s41590-025-02178-8
（生命(ming)科學與(yu)醫學部(bu)、免疫(yi)應答(da)與(yu)免疫(yi)治(zhi)療全國(guo)重(zhong)點實驗室、科研(yan)部(bu)）
